Сельхоз
животные
Животные компаньоны
Авторы:
Д.И. Гильдиков1, доктор ветеринарных наук, заведующий Кафедрой общей патологии имени В.М. Коропова;
Л.М. Кашковская2, кандидат ветеринарных наук, руководитель группы по исследованию лекарственных форм (kashkovskaya@nita-farm.ru);
М.И. Сафарова2, кандидат химических наук, руководитель НИОКР.
1ФГБОУ ВО МГАВМиБ — МВА имени К. И. Скрябина (109472, г. Москва, ул. Академика Скрябина, д. 23).
2ООО «Нита-Фарм» (410010, г. Саратов, ул. Имени Осипова, д. 1, корп. 3).
Аннотация
В исследовании оценили переносимость и безопасность нестероидного противовоспалительного препарата (НПВП) робенакоксиб («Оноксеб®») при пероральном применении в терапевтической (2 мг/кг) и двукратной терапевтической (4 мг/кг) дозах у здоровых собак (n=8) и кошек (n=8) в течение 28 и 22 дней, соответственно. Мониторинг клинического состояния, массы тела, морфологических и биохимических показателей крови не выявил статистически значимых и клинически важных отклонений, выходящих за физиологические границы нормы. У отдельных животных в группе, получавшей препарат в высокой дозе, отмечены временные и обратимые симптомы со стороны ЖКТ (слюнотечение, размягчение фекалий), что согласуется с заявленным профилем безопасности препарата. Результаты подтверждают хорошую переносимость робенакоксиба и его безопасность для целевых видов животных при длительном применении в рекомендованных дозах.
Сокращения: АлАТ — аланинаминотрансфераза, АсАТ — аспартатаминотрансфераза, ЛП — лекарственный/е препарат/ы, НИОКР — научно-исследовательские и опытно-конструкторские работы, НПВП — нестероидный/е противовоспалительный/е препарат/ы, ЖКТ — желудочно-кишечный тракт, ЦОГ — циклооксигеназа, ЩФ — щелочная фосфатаза, R&D — Research and development work.
Нестероидные противовоспалительные препараты остаются краеугольным камнем в терапии острой и хронической боли, особенно при заболеваниях опорно-двигательного аппарата у животных [1, 7]. Однако традиционные неселективные НПВП, ингибирующие как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2, связаны с риском развития нежелательных побочных эффектов, наиболее серьезными из которых являются язвенные поражения ЖКТ и нефротоксичность [3, 5].
Робенакоксиб («Оноксеб®») представляет собой коксиб нового поколения, разработанный для применения в ветеринарии. Его критическими преимуществами являются высокая селективность в отношении ингибирования ЦОГ-2 (>90%), что минимизирует воздействие на физиологически важную ЦОГ-1, ответственную за синтез простагландинов, защищающих слизистую ЖКТ и поддерживающих почечный кровоток [4]. Это объясняет значительно более низкую частоту возникновения язв ЖКТ по сравнению с неселективными НПВП.
Важная особенность робенакоксиба — тканевая селективность. Препарат демонстрирует высокую концентрацию в очагах воспаления (синовиальная жидкость, мягкие ткани) [6] при быстром выведении из системного кровотока (период полувыведения T½ = 1.2–1.7 ч), что обеспечивает высокую эффективность при минимальном системном воздействии. Его биодоступность при пероральном применении высока и превышает 85%.
С точки зрения эффективности, робенакоксиб обеспечивает быстрое купирование острой боли — начало действия отмечается уже через 30 минут благодаря достижению максимальной концентрации в плазме [6]. При этом он подходит и для длительной терапии хронических состояний, таких как остеоартрит, с подтвержденной безопасностью при пожизненном применении [2].
Гибкость схем лечения является еще одним преимуществом: робенакоксиб совместим с другими препаратами в составе комплексной терапии (антибиотики, антиагреганты), за исключением других НПВП, кортикостероидов и диуретиков [2, 8]. Профиль безопасности робенакоксиба считается одним из наиболее благоприятных среди ветеринарных НПВП. Частота побочных эффектов составляет менее 5%; наиболее часто регистрируются преходящая диарея и рвота. При адекватной гидратации пациента нефротоксичность не наблюдается [2].
Компания ООО «Нита-Фарм» разработала ЛП «Оноксеб®», содержащий робенакоксиб в качестве противовоспалительного, болеутоляющего, жаропонижающего средства при воспалительных и болевых синдромах различного происхождения, включая острые и хронические заболевания опорно-двигательного аппарата (артриты, артрозы, синовиты, вывихи), воспалительные заболевания мягких тканей, а также в послеоперационный период. Он доступен в форме таблеток с делительной бороздкой, которые можно применять в виде суспензии, что позволяет точно дозировать препарат животным разных весовых категорий и удобно применять его на практике.
Оценить переносимость и безопасность («Оноксеб®») при длительном пероральном применении в терапевтической и повышенной дозах здоровым собакам и кошкам.
Экспериментальная работа и лабораторные исследования были проведены в период 2024– 2025 гг. на базе кафедры общей патологии имени В.М. Коропова ФГБОУ ВО МГАВМиБ — МВА имени К.И. Скрябина, а также в ветеринарных клиниках ООО «ЛДВЦ МВА» (г. Москва) и ООО «АМИКУС ВЕТ» (Московская обл., г. Люберцы).
В исследовании участвовали клинически здоровые половозрелые собаки (n=8) и кошки (n=8) обоего пола в возрасте от 1,4 до 3 лет. Все животные были предварительно дегельминтизированы и вакцинированы. Условия содержания и режим кормления соответствовали традиционным нормам и были одинаковыми для всех групп на протяжении всего эксперимента. Животные были разделены на опытные группы.
Собаки опытной группы №1(n=4): в терапевтической дозе 2 мг/кг массы тела по робенакоксибу перорально, ежедневно в течение 28 дней.
Собаки опытной группы №2 (n=4): в 2-х терапевтических дозах 4 мг/кг массы тела по робенакоксибу перорально, ежедневно в течение 28 дней.
Кошки опытной группы №1 (n=4): в терапевтической дозе 2 мг/кг массы тела по робенакоксибу перорально, ежедневно в течение 22 дней.
Кошки опытной группы №2 (n=4): в 2-х терапевтических дозах 4 мг/кг массы тела по робенакоксибу перорально, ежедневно в течение 22 дней.
Переносимость ЛП изучали в соответствии с рекомендациями VICH GL43 [9] с целью выявления органов-мишеней и возможных противопоказаний. Контролируемые параметры включали в себя:
Кровь для анализов брали до начала введения препарата (фоновые значения), на последний день введения (28-е сутки для собак, 22-е для кошек) и через 10 дней после отмены препарата (38-е и 32-е сутки, соответственно) для оценки восстановления. Все полученные данные подвергнуты сравнительному анализу относительно фоновых параметров до введения препарата. Результаты представлены как M ± m (среднее арифметическое ± стандартная ошибка среднего).
Выживаемость составила 100% во всех группах. Общее состояние собак в обеих группах и кошек, получавших дозу 2 мг/кг, оставалось удовлетворительным на протяжении всего эксперимента. Аппетит, потребление воды, дефекация были в норме. Неврологический статус не изменялся: атаксия отсутствовала, реакция на раздражители и рефлексы были сохранены. У кошек опытной группы №2 (4 мг/кг) периодически отмечалось снижение активности и нерегулярный аутогруминг. У 50% животных данной группы с 5-х по 8-е сутки наблюдалось умеренное снижение аппетита и повышенное потребление воды. После приема препарата у некоторых кошек отмечалось слюнотечение, редко — рвотные позывы. С 9-х по 13-е сутки фекалии становились кашицеобразными, иногда со слизью, однако кровь в рвотных массах или фекалиях отсутствовала.
Все симптомы были слабо выражены и носили обратимый характер, полностью купируясь в течение трех-четырех дней после отмены препарата. Динамика массы тела у всех животных была незначительной и колебалась в пределах ±3,2% от исходных значений, что свидетельствует об отсутствии системного токсического воздействия на метаболизм. Значения гематологических показателей представлены в таблицах 1 и 2. При анализе показателей красной крови (гематокрит, гемоглобин, эритроциты) у собак и кошек опытных групп не было зафиксировано статистически значимых отклонений от нормы и фоновых значений. Показатели оставались в пределах референсных значений, что указывает на отсутствие миелотоксического или гемолитического действия препарата.
Таблица 1: Общие клинические показатели крови у собак опытных групп
Таблица 2. Общие клинические показатели крови у кошек опытных групп
Не было выявлено существенных изменений в лейкограмме. Количество лейкоцитов, процентное соотношение нейтрофилов, лимфоцитов, эозинофилов и моноцитов у всех животных соответствовало норме и не отличалось от исходных данных.
Это свидетельствует об отсутствии выраженного иммуносупрессивного или провоспалительного эффекта на фоне применения препарата. У всех животных отмечалась тенденция к незначительному увеличению показателя анизоцитоза эритроцитов (RDW) к концу периода введения, который возвращался к исходным значениям в период восстановления. Данное изменение может быть связано с адаптацией костного мозга и не несет клинической значимости.
Количество тромбоцитов оставалось в пределах нормы, что исключает риск тромбоцитопении. Биохимические показатели крови представлены в таблицах 3 и 4. Ключевые маркеры функции печени (АлАТ, АсАТ, общий и прямой билирубин) у собак и кошек в большинстве случаев оставались в пределах референсных значений. У собак группы №1 на 28-е сутки отмечено статистически значимое повышение активности АсАТ (51,0±4,6 Ед/л при норме 10…50) и общего билирубина (8,8±4,0 мкмоль/л). У собак группы №2 на 28-е сутки также зафиксировано повышение АсАТ (69,0±17,4 Ед/л) и АлАТ (70,3±0,6 Ед/л при норме 10…65). Однако к 38-м суткам (после отмены) значения этих показателей возвращались к норме, что указывает на временный и обратимый характер изменений, вероятно, связанный с метаболической нагрузкой на печень на пике концентрации препарата. Показатели функции почек (мочевина, креатинин) у всех животных оставались в пределах физиологической нормы. Это подтверждает отсутствие нефротоксического действия робенакоксиба при условии адекватной гидратации животных. Содержание общего белка и альбумина не претерпевало значимых изменений, что свидетельствует об отсутствии негативного влияния на белково-синтетическую функцию печени и не указывает на потери белка через ЖКТ или почки.
Таблица 3. Биохимические показатели крови у собак опытных групп
Таблица 4. Биохимические показатели крови у кошек опытных групп
На 28-е сутки у собак и на 22-е сутки у кошек наблюдалось ожидаемое физиологическое повышение активности ЩФ, что является известным эффектом применения НПВП и не расценивается как патология.
К концу периода восстановления активность ЩФ возвращалась к исходным значениям. Уровень глюкозы крови на протяжении всего исследования оставался стабильным и в пределах нормы. Таким образом, применение ЛП «Оноксеб®» в терапевтической дозе (2 мг/кг) в течение 22 и 28 дней не вызывало никаких отклонений в клиническом статусе, а также в морфологических и биохимических показателях крови у животных обоих видов. Применение в двукратной терапевтической дозе (4 мг/кг) вызвало у кошек временные и обратимые симптомы со стороны ЖКТ (слюнотечение, размягчение фекалий), которые самостоятельно купировались в течение трех-четырех дней после отмены препарата, и не вызвало статистически достоверных изменений биохимических показателей крови. Все значения оставались в пределах физиологических референсных интервалов как непосредственно после отмены препарата, так и по завершении восстановительного периода. Применение в двукратной терапевтической дозе (4 мг/кг) привело к статистически значимым, но полностью обратимым изменениям в показателях гепатобилиарной системы (печень, желчевыводящие пути) у животных обоих видов. На следующий день после отмены некоторые значения выходили за границы нормы, однако в течение 10-дневного восстановительного периода они полностью нормализовались. Это указывает на временный характер изменений, обусловленный повышенной метаболической нагрузкой на печень в условиях передозировки, а не на необратимое токсическое повреждение.
Показатели функции почек (мочевина, креатинин) продемонстрировали минимальную и статистически недостоверную динамику даже на фоне применения высокой дозы препарата. Это подтверждает, что мочевыделительная система, вероятно, не реагирует на передозировку робенакоксиба. Основным органом-мишенью при передозировке ЛП «Оноксеб®» является печень, что закономерно, учитывая ее ключевую роль в метаболизме и выведении ксенобиотиков. При этом выявленные изменения были умеренными и носили обратимый характер. В совокупности полученные данные свидетельствуют о высоком профиле безопасности ЛП «Оноксеб®» при использовании в рекомендованных дозах и подтверждают, что даже в условиях преднамеренной передозировки его токсический эффект остается избирательным (гепатотропным), управляемым и обратимым.
Все отмеченные изменения при применении высокой дозы носили умеренный и обратимый характер, что согласуется с заявленным профилем безопасности коксибов и указывает на широкое терапевтическое окно ЛП «Оноксеб®».
Исследование демонстрирует хороший профиль переносимости и безопасности ЛП «Оноксеб®» у здоровых собак и кошек при длительном пероральном применении. Препарат не оказывает влияния на гемопоэз и не обладает нефротоксичностью. В случае повышения рекомендованных доз возможны временные реакции со стороны ЖКТ и печени, которые самостоятельно купируются после отмены препарата. Полученные данные подтверждают, что ЛП «Оноксеб®» является безопасным препаратом для контроля болевого синдрома у собак и кошек при соблюдении рекомендованных дозировок и продолжительности курса лечения.
Производителем препарата «Оноксеб®» и спонсором данного исследования является ООО «Нита-Фарм». Решение о публикации результатов научной работы принадлежит разработчику ООО «Нита Фарм».
