Биоэквивалентность двух лекарственных препаратов на основе мелоксикама

В клинической практике ветеринарные врачи часто сталкиваются с острым или хроническим болевым синдромом.

Острая боль развивается в ответ на прямое повреждение тканей (механическое, термическое, химическое) и несет защитную и адаптивную эволюционную функцию. Хронический болевой синдром – это длительный процесс, связанный с вторичным повреждением тканей и нервных окончаний, например, при заболеваниях опорно-двигательного аппарата. Во многих случаях можно избежать его формирования при своевременном контроле боли в острый период, в том числе применяя послеоперационную анальгезию. Для купирования острой боли ветеринарные врачи используют различные препараты и техники, при этом важно придерживаться принципа максимальной анальгезии в первые 12 – 24 часов и только после этого снижать интенсивность терапии, учитывая шкалу оценки тяжести болевого синдрома [2, 3, 9].

Нестероидные противовоспалительные средства широко применяют в качестве обезболивающих препаратов, одним из них является мелоксикам. Он оказывает противовоспалительное, анальгетическое и антипиретическое действие. Механизм заключается в селективном ингибировании циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), в результате индуцируется снижение образования простагландинов, что приводит к нормализации повышенного болевого порога, уменьшению воспаления и купированию лихорадки [10]. Особенность мелоксикама – хорошая переносимость, даже в отношении желудочно-кишечного тракта. Он одобрен для использования собакам и кошкам при болевом синдроме в форме таблеток для перорального приема и в виде инъекций [12]. 

Компания «НИТА-ФАРМ» разработала лекарственный препарат для ветеринарного применения на основе мелоксикама в форме таблеток – Вемелкам Солютаб, в двух концентрациях действующего вещества – 0,5 и 2 мг, для удобства дозирования животным-компаньонам. При создании лекарственного препарата неотъемлемой частью является оценка его фармакокинетических показателей с экстраполяцией на фармакодинамические особенности и терапевтическую эффективность действующего вещества. С этой целью мы провели исследование по установлению биоэквивалентности препарата Вемелкам Солютаб и референтного оригинального препарата.

Материалы и методы

Биоэквивалентность препарата Вемелкам Солютаб (ООО «НИТА-ФАРМ») и референтного препарата изучали на 24 клинически здоровых собаках, старше года, самки и самцы, массой тела 30 кг±10 %. Из них сформировали две опытные группы по 12 голов в каждой. Перед введением препарата животных взвешивали и рассчитывали индивидуально дозу. Собакам первой группы вводили препарат Вемелкам Солютаб, индивидуально, перорально, в дозе 0,2 мг мелоксикама/ кг массы тела животного; второй – референтный препарат тем же способом и в дозах аналогично первой группе. Пробы крови отбирали до (чистые матрицы) и после однократного перорального введения через 0,5; 1; 2; 4; 8; 12; 24; 36; 48 и 72 часа, для последующего получения плазмы и количественного определения в ней действующего вещества – мелоксикама. Содержание последнего контролировали методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным масс-спектрометрическим детектированием (ВЭЖХ - МС/МС). Биоэквивалентность оценивали по параметрам площади под фармакокинетической кривой мелоксикама в плазме крови собак от нуля до бесконечности (AUC0-∞) и максимальной концентрации его в плазме крови (C max) (натуральные и логарифмически преобразованные данные) с помощью методов параметрической статистики. Экспериментальные данные статистически обрабатывали при помощи программного обеспечения Microsoft Excel для персонального компьютера. Для определения внутридневной и междневной прецизионности использовали однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA). Условием применения является предположение о нормальном распределении изучаемых показателей.

Нулевая гипотеза: между средними значениями показателей биоэквивалентности препарата сравнения и референтного отсутствуют статистически значимые различия – была принята в качестве рабочей. Обработка полученных индивидуальных данных включала нахождение средних величин, относительных стандартных отклонений от средних и стандартных ошибок в программе Microsoft Excel. Рисунки были выполнены с использованием программ LabSolution LCMS DB, а расчет параметров фармакокинетики – PKSolver. Биоэквивалентность двух лекарственных препаратов оценивали согласно приказу Минсельхоза России от 06.03.2018 № 101 (ред.от 05.06.2020) «Об утверждении правил проведения доклинического исследования лекарственного средства для ветеринарного применения, клинического исследования лекарственного препарата для ветеринарного применения, исследования биоэквивалентности лекарственного препарата для ветеринарного применения» [1]. В нем отражено, что референтный и воспроизведенный лекарственные препараты считаются биоэквивалентными, если отношение верхней и нижней границы доверительного интервала С max, AUC(0-∞) и С max/AUC(0- ∞) воспроизведенного и референтного лекарственных препаратов находится в пределах 80 – 125 % (допустимый диапазон) для С max и AUC(0-∞) и 75 – 133 % (допустимый диапазон) для С max/AUC(0-∞) [1]. При соблюдении указанных условий принималась нулевая гипотеза.

Результаты исследований

Фармакокинетический профиль распределения мелоксикама в крови характеризуется тем, что он связывается с белками плазмы на 99,5 % и более, что приводит к относительно небольшому объему распределения, являясь особенностью большинства НПВС, указывающей на отсутствие значимого тканевого накопления и ограниченный переход действующего вещества из плазмы в интерстициальную и трансклеточную жидкости [8]. Однако эксперименты на животных показали, что мелоксикам в основном распространяется в высокоперфузированных (богатых альбумином) тканях и органах, способен накапливаться в относительно закисленных средах, а именно воспаленных тканях [4, 5]. Механизм его действия, направленный на ингибирование циклооксигеназы-2 (ЦОГ- 2), обеспечивает уменьшение выработки простагландинов, простациклинов и тромбоксана, находящихся в больших количествах в месте воспаления. Следовательно, мелоксикам осуществляет модулирующий эффект на широкий спектр физиологических и патологических процессов – воспаление, лихорадку и боль [10]. Мелоксикам в форме таблеток для перорального приема характеризуется высокой эффективностью и биодоступностью до 94 % [6, 11].

Заключение

ЛИТЕРАТУРА